CAS654-70-6(4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈)一種新的制備方法

時(shí)間：2020-03-17作者：蘇州亞科科技股份有限公司瀏覽：158

技術(shù)背景：比卡魯胺是一種抗雄激素的非皮質(zhì)類固醇，廣泛應(yīng)用于**腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的**與預(yù)防。比卡魯胺具有很好的耐受性，服用后無(wú)任何甾體活性的效應(yīng)，沒(méi)有明顯血管和代謝方面的副作用，很少有病人(包括高齡者)因服藥有不良反應(yīng)而停藥。該藥是Casodex(英國(guó)Zeneca)研制生產(chǎn)的，于1994年在英國(guó)上市，而后陸續(xù)在美國(guó)、中國(guó)等幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市。從國(guó)家醫(yī)藥監(jiān)督管理局查證，比卡魯胺(進(jìn)口)在我國(guó)行政保護(hù)期已于2005年10月截止。國(guó)內(nèi)所有醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)均可生產(chǎn)各種劑型的比卡魯胺。目前除了英國(guó)捷利康有限公司生產(chǎn)50毫克片劑外，國(guó)內(nèi)浙江臺(tái)州市東東醫(yī)藥化工有限公司等幾家公司已開(kāi)始仿造生產(chǎn)銷(xiāo)售該產(chǎn)品。由于4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡魯胺的關(guān)鍵中間體，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量將急劇上升。目前合成該中間體的方法是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，通過(guò)重氮化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氨基置換、鐵粉還原四步法合成該產(chǎn)品。這種制備方法在重氮化步驟中所使用原料多，需要?dú)滗逅帷?*、亞硝酸鈉等原料，操作煩瑣，副產(chǎn)物多，必須提純，且鄰三氟甲基溴苯的收率低，只有60％左右。在鐵粉還原步驟中，必須使用溶劑萃取目標(biāo)物，在萃取過(guò)程中4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈很容易與鐵粉混合在一起，因而萃取十分困難，必須反復(fù)萃取，一般需萃取5～6次，不僅需要大量的溶劑，而且鐵粉還原后還會(huì)影響目標(biāo)物的色澤和純度，整個(gè)制備過(guò)程的反應(yīng)條件不易控制，目標(biāo)物的收率僅有30％左右，質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品色澤差，生產(chǎn)成本明顯偏高，同時(shí)制備過(guò)程中所產(chǎn)生的污水量大，不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的具體實(shí)施方法，
 
實(shí)施例1：第一步定位溴化：將200kg間三氟甲基氟苯、80kg冰乙酸、35kg濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入188kg二溴海因，反應(yīng)6小時(shí)，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯260kg，含量98％以上；第二步氰基置換：取250kg喹啉、106kg氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應(yīng)20小時(shí)，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈200kg；第三步氨解取代：將第二步獲得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于350kg的乙醇中，通入液氨27kg，密閉升溫至120℃反應(yīng)8小時(shí)得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品185kg，最后用170kg甲苯精制得成品168kg；經(jīng)HPLC分析目標(biāo)產(chǎn)品的純度達(dá)到99.2％。
 

 
實(shí)施例2：第一步定位溴化：將250kg間三氟甲基氟苯、100kg冰乙酸、44kg濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入235kg二溴海因，反應(yīng)6.5小時(shí)，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯；第二步氰基置換：取310kg喹啉、132kg氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應(yīng)22小時(shí)，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈；第三步氨解取代：將第二步獲得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于440kg的乙醇中，通入液氨34kg，密閉升溫至122℃反應(yīng)10小時(shí)得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品211kg，最后用215kg甲苯精制得成品186kg；經(jīng)HPLC分析目標(biāo)產(chǎn)品的純度達(dá)到99.3％。


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