FDA認(rèn)證咨詢輔導(dǎo)｜四大FDA警告信解除的方法一一羅列｜五大QSR820審核體系結(jié)果剖析工廠情況

時(shí)間：2022-06-11作者：上海梯佑福信息技術(shù)有限公司瀏覽：205

QSR820實(shí)際上是指質(zhì)量體系法規(guī)的簡寫CFR21PART820部分，是FDA對醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求，QSR820它的要求和要求不是孤立的要求PART803，PART 807等部分緊密相連。QSR820和ISO13485的要求有部分類似，但又有明顯的差異。

FDA對QSR820監(jiān)控方法：

FDA不會(huì)像CFDA同樣，在頒發(fā)許可證之前進(jìn)行系統(tǒng)評估。FDA對于所有企業(yè)的系統(tǒng)評估都是通過后續(xù)的抽查形式進(jìn)行監(jiān)控的。世界各地的醫(yī)療器械注冊企業(yè)都有可能被抽查。設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)越高，被抽查的概率越高。通常，抽查將提前兩個(gè)月通知被抽查的企業(yè)，有些企業(yè)將提**周通知。

QSR820可能的審計(jì)結(jié)果：

NAI(審核無483直接通過)

VAI(審核有483，一般不符合)

OAI(審核483，嚴(yán)重不符合)

Warning Letter警告信(企業(yè)必須在規(guī)定期限內(nèi)回復(fù)，可能需要重新審核驗(yàn)證)

Import Alert進(jìn)口禁令（企業(yè)產(chǎn)品到美國海關(guān)會(huì)被自動(dòng)扣留，進(jìn)入DWPE程序）

QSR820的要求

QSR820要求分為管理控制、糾正和預(yù)防措施七個(gè)子系統(tǒng)CAPA(輔助醫(yī)療器械報(bào)告系統(tǒng)、糾正和移除系統(tǒng)、醫(yī)療器械記錄系統(tǒng))、設(shè)計(jì)控制、生產(chǎn)和過程控制P&PC(輔助滅菌過程控制系統(tǒng))、設(shè)備設(shè)施控制、材料控制、文件記錄和變更控制。

警告信解除

警告信定義

警告信是由FDA企業(yè)管理體系或產(chǎn)品不能滿足FDA法律法規(guī)要求企業(yè)采取強(qiáng)制措施的信件。一般分為管理體系不合格和產(chǎn)品不合格兩類。

解除警告信的必要性

如果企業(yè)對于FDA未及時(shí)采取措施解除警告信，F(xiàn)DA會(huì)采取DWPE（Detention Without Physical Examination）對于所有企業(yè)出口的設(shè)備，海關(guān)將自動(dòng)沒收，企業(yè)將被列入Import Alert,即進(jìn)口禁令清單，全部FDA海關(guān)和美國客戶都可以獲得官方信息。

解除警告信的方法

我們將采取不同的方法來處理警告信的原因。方法可能包括但不限于：

1、全面調(diào)查企業(yè)體系或產(chǎn)品不一致的原因，采取系統(tǒng)整改措施；

2、整改完成后，委派具有QSR820審核能力的審核員應(yīng)當(dāng)審核出具報(bào)告并提交FDA處理；

3、申請F(tuán)DA再次審核；

4、申請美國實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)出口產(chǎn)品。

1、深入了解483報(bào)告

483報(bào)告是FDA檢查官個(gè)人根據(jù)其對cGMP對企業(yè)質(zhì)量體系的判斷，并非所有的判斷都**符合實(shí)際情況。

企業(yè)收到FDA檢查員483報(bào)告后，首先要深入研究判斷，清楚了解所有問題。

（1）當(dāng)報(bào)告的文本過于廣泛時(shí)，檢查員可以要求提供具體的細(xì)節(jié)和例子。當(dāng)對檢查結(jié)果持不同意見，可能是由誤解或缺乏信息引起的問題時(shí)，直接提出意見，并做出合理的解釋，證明其清晰度。

（2）在審計(jì)過程中，可以向檢查員提出糾正問題的措施，也可以討論現(xiàn)有改進(jìn)措施的選擇。但在與檢查員討論之前，請注意時(shí)間承諾。

(3)與檢查員的溝通或口頭承諾應(yīng)仔細(xì)記錄在冊，因?yàn)镕DA檢查員將提交執(zhí)行辦公室EIR(確定檢驗(yàn)報(bào)告)記錄企業(yè)的承諾。

無論如何，企業(yè)都應(yīng)該努力抓住機(jī)遇FDA在企業(yè)離開前的研討會(huì)上，檢查員核實(shí)并盡可能口頭解釋問題，澄清誤解，便于逐一回復(fù)483個(gè)項(xiàng)目，制定整改措施。




2、嚴(yán)格全面的整改

FDA在檢查工作時(shí)，也的質(zhì)量管理體系。在仔細(xì)研究483報(bào)告中列出的缺陷后，企業(yè)必須制定嚴(yán)格、全面的整改計(jì)劃，由專門的整改小組協(xié)調(diào)改進(jìn)工作，各部門精心合作。需要做到以下幾點(diǎn)：

(1)整改內(nèi)容應(yīng)與483報(bào)告所列項(xiàng)目對應(yīng)

例如，企業(yè)需要對這些偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行評估報(bào)告，如關(guān)鍵工藝參數(shù)偏差、重復(fù)偏差、環(huán)境檢測偏差等。需要詳細(xì)記錄整改內(nèi)容，任何不相應(yīng)的漏洞都會(huì)帶來致命后果。

此外，企業(yè)不應(yīng)局限于483報(bào)告中列出的具體缺陷，而應(yīng)調(diào)查其他部門是否存在類似缺陷，從一個(gè)例子中得出推論，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。

(2)整改要發(fā)索問題的根源

483報(bào)告中列出的缺陷在很大程度上是深層次問題的表現(xiàn)。如果只糾正表面問題，就很難確保問題不會(huì)再次出現(xiàn)。有效的方法是快速進(jìn)行系統(tǒng)內(nèi)部審計(jì)。以員工培訓(xùn)為例，討論整改的實(shí)施情況。

3、務(wù)實(shí)合理的答復(fù)

在FDA企業(yè)對483報(bào)告的回復(fù)似乎是衡量其質(zhì)量管理水平的關(guān)鍵因素。良好的回復(fù)不僅要傳達(dá)企業(yè)解決自身問題的迫切態(tài)度，還要展示其質(zhì)量管理理念和遵守法律法規(guī)的原則。

一般來說，正式答復(fù)應(yīng)首先陳述企業(yè)遵守法律法規(guī)的決心和承諾，然后描述正在進(jìn)行的糾正措施和改進(jìn)計(jì)劃。在答復(fù)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

(1)**系統(tǒng)層面的問題

通過對FDA分析網(wǎng)站上發(fā)布的警告信，發(fā)現(xiàn)FDA在審查企業(yè)回復(fù)信時(shí)，檢查員不僅評估了具體缺陷改進(jìn)措施的合理性，而且較注重審查糾正行動(dòng)是否真的觸及了問題的本質(zhì)，并從整個(gè)系統(tǒng)中進(jìn)行了改進(jìn)。

4、積極溝通

主動(dòng)積極主動(dòng)FDA檢查員的溝通(會(huì)議)反映了企業(yè)對整改問題的態(tài)度。

雖然FDA483報(bào)告很嚴(yán)肅，但企業(yè)還是要主動(dòng)和FDA溝通聯(lián)系，討論你的答案，并向檢查員介紹你的糾正計(jì)劃。

不要將檢查結(jié)果的嚴(yán)重性與483報(bào)告中列出的缺陷項(xiàng)目的數(shù)量聯(lián)系起來。只有5份觀察結(jié)果的483份報(bào)告并不一定比10份報(bào)告好，一些較嚴(yán)重的操作往往只占報(bào)告的一小部分。

企業(yè)與FDA的溝通甚至是會(huì)面，F(xiàn)DA在這些溝通中留下的積極印象將被記錄在案例中，有利于企業(yè)通過后續(xù)FDA核查。

想通過FDA認(rèn)證企業(yè)必須注意，員工的高度重視，全民動(dòng)員，充分準(zhǔn)備，盡量減少483報(bào)告中的不一致性，避免收到警告信。

2019年FDA510(K)改進(jìn)的方向是什么，企業(yè)如何準(zhǔn)備？

眾所周知，510（k）是美國II少數(shù)醫(yī)療器械和少數(shù)醫(yī)療器械III級、I1976年5月28日在美國上市的方式FD&C法案(食品藥品及化妝品法案)生效后實(shí)施。40多年來，通過這種方式在美國上市的醫(yī)療器械數(shù)萬臺(tái)，獲得了數(shù)萬臺(tái)510（k）成為**成員，510（k）已成為**公認(rèn)的中等風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械上市途徑，科學(xué)嚴(yán)格。

510(k)途徑的基本思路是證明申請上市的設(shè)備與合法上市的設(shè)備的本質(zhì)相等（Substantial Equivalence，SE）。所謂本質(zhì)等同，即申請上市的設(shè)備與合法上市的設(shè)備具有相同的預(yù)期用途和技術(shù)特點(diǎn)；如果有不同的技術(shù)特點(diǎn)，必須證明技術(shù)特點(diǎn)的差異造成新的安全性和性能問題，申請上市的設(shè)備與合法上市的設(shè)備具有相同的安全性和有效性。

510（k）這種想法與世界其他主要國家或地區(qū)的設(shè)備上市想法明顯不同。例如，在歐盟，無論是哪種風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備（包括體外診斷設(shè)備），還是哪種上市方式（合規(guī)評價(jià)方式），其基本想法都是申請人必須證明擬上市的設(shè)備符合歐盟法律法規(guī)的要求。其證明方法包括：綜合風(fēng)險(xiǎn)管理，確認(rèn)設(shè)備已按適用標(biāo)準(zhǔn)（歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)為較高**級）設(shè)計(jì)，確認(rèn)設(shè)計(jì)結(jié)果符合適用標(biāo)準(zhǔn)要求，確認(rèn)設(shè)備的臨床副作用相對于其效益是可接受的，等等。

510（k）本質(zhì)等同于美國憲法。美國憲法規(guī)定國憲法規(guī)定，人生而平等，因此設(shè)備上市申請人與合法上市的原設(shè)備申請人具有同等的權(quán)利。由于相同的設(shè)備已經(jīng)合法上市，法律自然賦予與其本質(zhì)相同的新設(shè)備上市權(quán)，沒有是否批準(zhǔn)的問題。FDA對510（k）文檔評審過程本質(zhì)上是為了幫助申請人檢查提供的證據(jù)的充分性、正確性和完整性，是美國**為大多數(shù)設(shè)備上市申請人提供的服務(wù)，是FDA為人民服務(wù)的體現(xiàn)。至于合法上市的設(shè)備并不**，也可能造成不良事件，F(xiàn)DA畢竟這個(gè)事實(shí)本質(zhì)上是認(rèn)的。510（k）上市醫(yī)療器械是中等風(fēng)險(xiǎn)。

然而，由于對本質(zhì)等同概念的不同理解，多年來，通過這種方式上市的醫(yī)療器械在上市后造成的不良事件是不可接受的，這也導(dǎo)致了510（k）在美國甚至世界各地都存在爭議。據(jù)報(bào)道，在過去的10年里，由于醫(yī)療器械的安全或性能問題，170多**直接或間接受傷，8萬多人死亡。FDA醫(yī)療器械安全措施計(jì)劃于2018年4月發(fā)布，其**內(nèi)容是計(jì)劃510（k）改革的途徑。

那么，510（k）方法有哪些缺陷？

事實(shí)上，作者認(rèn)為，510（k）方法本身沒有明顯的缺陷。510(k)上市設(shè)備出現(xiàn)許多不良事件的原因不是510（k）方法本身就是理解實(shí)質(zhì)等同于什么。

本質(zhì)等同于定義上的問題

FDA本質(zhì)等同的定義規(guī)定了兩種情況，一種是相同的使用和技術(shù)特點(diǎn)，另一種是如果技術(shù)特點(diǎn)不同，不能引起安全和性能問題，上市設(shè)備的申請與合法上市設(shè)備的安全和有效性相同。在這里，事實(shí)上，默認(rèn)上市設(shè)備的安全和有效性沒有問題，或者只有較小的問題，這些較小的問題，可以像上面提到的那樣直接識(shí)別。然而，上市設(shè)備中存在的問題不能分為所有上市設(shè)備。換句話說，一些上市設(shè)備可能沒有問題，而另一些可能有較大的問題，不能直接識(shí)別。證明本質(zhì)相當(dāng)于上市，顯然忽略了這種情況。例如，作者親自處理了一個(gè)問題510（k）在已充分證明申請上市的設(shè)備符合現(xiàn)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，F(xiàn)DA不能接受該設(shè)備和聲稱的設(shè)備（Predicate Device )本質(zhì)上是相同的，此時(shí)，聲稱相同的上市設(shè)備可能不符合現(xiàn)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，畢竟，聲稱相同的設(shè)備已經(jīng)上市多年。

本質(zhì)上相當(dāng)于設(shè)備之間的差異積累，導(dǎo)致較終上市設(shè)備與以前上市設(shè)備之間存在巨大差異

這個(gè)問題不難理解。例如，設(shè)備A設(shè)備已合法上市B等同于，設(shè)備B合法上市，依此類推，設(shè)備X合法上市是合理的，但是B與A無可避免的存在差異，C與B也有差異，從誤差積累到設(shè)備X這可能是面目全非的，但設(shè)備X但合法上市，必然導(dǎo)致后續(xù)不良事件。

如何改革510（k）以這種方式上市的醫(yī)療器械造成的不良事件可以低到可接受的程度？筆者在此大膽預(yù)測:

改革并非完全放棄510（k），而是改進(jìn)

如前所述，經(jīng)510（k）雖然上市醫(yī)療器械(包括體外診斷器械)存在一些問題，包括嚴(yán)重傷害甚至死亡，但這不能歸咎于510（k）這種上市方式本身。例如，有些設(shè)備在上市前沒有得到充分的，這些問題應(yīng)該屬于操作水平，并且510（k）這種方法的意思是。業(yè)內(nèi)人士都知道，歐盟醫(yī)療器械法規(guī)的要求實(shí)際上**美國法規(guī)，但獲得了醫(yī)療器械CE一般來說，認(rèn)證比獲得認(rèn)證較重要FDA的510（k）和PMA簡單，這也是由于操作規(guī)模不同造成的。

此外，有人建議使用所有新申請上市的設(shè)備PMA事實(shí)上，這種想法較初是FDA較初的想法是由于這種想法不現(xiàn)實(shí)而推出的DE NOVO方法。本質(zhì)上，不同的上市方式對應(yīng)于不同的風(fēng)險(xiǎn)水平，而不是醫(yī)療器械技術(shù)本身的新舊。例如，人工智能是一種新技術(shù)。用人工智能技術(shù)代替醫(yī)生進(jìn)行開顱手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)很高。這種設(shè)備應(yīng)該通過PMA通過上市。相反，如果使用人工智能來調(diào)整 設(shè)備的參數(shù)，以達(dá)到 人較舒服，雖然所采用的技術(shù)是較新的，但按PMA顯然沒有必要嚴(yán)格控制方法。

因此，F(xiàn)DA不可能完全放棄510（k），2019年度改革計(jì)劃的具體內(nèi)容應(yīng)為510（k）改進(jìn)或改進(jìn)。

根據(jù)作者多年的研究，需要改進(jìn)哪些方面？

實(shí)質(zhì)等同的設(shè)備應(yīng)該是較新的設(shè)備

具體來說，在對本質(zhì)等同概念的理解上，不僅要機(jī)械地與合法上市設(shè)備上市時(shí)的技術(shù)狀態(tài)進(jìn)行比較，還要考慮現(xiàn)有的技術(shù)進(jìn)步，即現(xiàn)有的技術(shù)狀態(tài)。雖然技術(shù)上已經(jīng)明顯實(shí)施的設(shè)備已經(jīng)合法上市，但不應(yīng)用作等價(jià)設(shè)備，尤其是因不良事件或質(zhì)量問題而設(shè)計(jì)變更的設(shè)備。

必須考慮現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的要求

例如，用作等價(jià)設(shè)備的產(chǎn)品上市時(shí)沒有相應(yīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，提交上市設(shè)備申請時(shí)已頒布公認(rèn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。此時(shí)，實(shí)質(zhì)等同于結(jié)論，顯然不應(yīng)局限于上市設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)，而應(yīng)遵循現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槲搭C布公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)上市的設(shè)備可能不符合現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

必須考慮不良事件

顯然，合法上市的設(shè)備并非**沒有缺陷。同時(shí)，必須考慮所有合法上市的類似設(shè)備或類似設(shè)備器械所導(dǎo)致的不良事件。若不考慮這一點(diǎn)，實(shí)質(zhì)等同的證明過程，實(shí)際上也是證明擬上市器械與已上市器械同樣地不安全、不有效的過程，這明顯有違于法規(guī)制訂者的初衷，也不符合實(shí)質(zhì)等同的本來意義。


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